Introduzione
L’epididimo è un lungo e tortuoso dotto che ha il compito
di accogliere gli spermatozoi appena prodotti dal testicolo, e di
permetterne il passaggio verso le porzioni più distali del
tratto genitale maschile, dopo il riassorbimento del fluido testicolare.
Infatti, è generalmente accettato che gli spermatozoi presenti
nell’epididimo sono sprovvisti di motilità e, di conseguenza,
necessitano della contrazione della struttura muscolare epididimale
per progredire nei dotti deferenti e quindi nell’uretra. La
contrazione dell’epididimo assume caratteristiche distinte nelle
diverse porzioni anatomiche ed è strettamente correlata all’entità
della sua innervazione nonché struttura muscolare. Infatti,
la muscolatura dell’epididimo diviene più consistente
in prossimità del vaso deferente dove si riconosce anche una
più ricca innervazione, garantendo la possibilità di
una contrazione vigorosa del dotto a questo livello (El-Badawi and
Schenke, 1967). L’attività contrattile dell’epididimo
è essenzialmente regolata da una fine interazione tra le terminazioni
simpatiche noradrenergiche (Mitchell, 1935), ed il sistema endocrino.
Infatti, peptidi come l’endotelina-1 (ET-1, Peri et al., 1997;
Harneit et al., 1997; Filippi et al., 2002) oppure ormoni quali l’ossitocina
(OT, Filippi et al., 2003) e gli estrogeni (Filippi et al., 2003;
Hess RA, 2003) rivestono un’importante ruolo nella fisiologia
dell’epididimo.
Ruolo
dell’OT e dell’ET-1 nell’epididimo
A livello dell’epididimo, sia dell’epitelio che della
muscolatura, è stato evidenziato la presenza del recettore
dell’OT (OTR) in molte specie animali (Maggi et al., 1987; Parry
& Bathgate, 1998; Whittington et al., 2001; Filippi et al., 2002a;
Filippi et al., 2002b), compreso i primati (Maggi et al., 1989; Einspanier
and Ivell, 1997; Frayne and Nicholson, 1998; Filippi et al., 2002a).
L’attivazione di OTR si è dimostrata indurre la contrazione
muscolare dell’epididimo sia in vitro (Filippi et al., 2002a;
Filippi et al., 2002b; Filippi et al., 2003) che in vivo (Cross &
Glover, 1958; Hib, 1977; Nicholson et al., 1999; Studdard et al.,
2002; Assinder et al., 2002).
In aggiunta esistono molte evidenze riguardo alla secrezione di OT
da parte della neuroipofisi al momento della attività sessuale
sia femminile che maschile, raggiungendo un picco al momento dell’orgasmo
(Ogawa et al., 1980; Carmichael et al., 1987; Murphy et al., 1987;
Uckert et al., 2003). In particolare, l’OT può essere
considerata come un iniziatore ormonale dell’eiaculazione agendo
attraverso il proprio recettore localizzato principalmente a livello
della coda dell’epididimo, dove la struttura muscolare assume
consistenza maggiore, organizzandosi addirittura in tre diversi strati
(Frayne and Nicholson 1998; Filippi et al. 2002a). Infatti, l’ormone
neuroipofisario OT insieme al proprio recettore OTR, inducendo la
contrazione dell’epididimo, viene considerato come uno dei meccanismi
ormonali che potrebbe favorire la progressione dello sperma e l’eiaculazione
al momento dell’orgasmo.
Inoltre, tramite studi di immunoistochimica su sezioni di epididimo
umano, si è evidenziato che il recettore OTR si localizza non
solo a livello della muscolatura liscia epididimale, ma anche a livello
dello strato epiteliale epididimale, dove viene espressa anche l’ET-1
(Fig. 1, Filippi et al., 2002a). La stimolazione in colture cellulari
di epitelio di epididimo di coniglio con dosi crescenti di OT, ha
evidenziato la capacità da parte di queste cellule di secernere
ET-1 (Fig. 2, Filippi et al., 2002a). L’ET-1 deriva da un precursore
(Big-ET-1) grazie all’azione di una specifica famiglia di peptidasi
(ECE-1) ed è classicamente ritenuto un peptide di derivazione
endoteliale con importante azione costrittrice sulla parete vascolare
(Yanagisawa et al., 1988). Tuttavia, l’ET-1 è anche il
più potente stimolatore della contrattilità dell’epididimo
finora descritto (Peri et al., 1997). Infatti, sia l’ET-1 che
il suo enzima sintesi-associato ECE-1 sono espressi a livello delle
cellule epiteliali basali (Wong et al., 1991; Harneit et al., 1997;
Peri et al., 1997; Filippi et al., 2002a) che si interfacciano con
lo strato muscolare della parete epididimale dove si localizzano preferenzialmente
i recettori di tipo A dell’ET-1 (ETA, Peri et al., 1997; Kim
et al., 2000). Pertanto, si può supporre che al momento dell’orgasmo,
la liberazione di OT da parte della neuroipofisi, tramite sia un’azione
diretta sulla muscolatura liscia epididimale, ma anche tramite la
liberazione di fattori paracrini, come l’ET-1, sia alla base
di una sinergica regolazione endocrina della contrazione dell’epididimo
e quindi della fuoriuscita di sperma.
Fig.
1
Fig. 1: Immunolocalizzazione di OTR ed ET-1 in sezioni traverse
di epididimo umano. L’immunopositività per OTR (pannello
A, ingrandimento 120 x) si localizza selettivamente a livello delle
cellule muscolari lisce che circondano i tubuli dell’epididimo
ed anche a livello delle cellule epiteliali. L’immunoistochimica
in sezioni di epididimo per ET-1 (pannello B, 120 x) mostra una forte
e selettiva positività localizzata a livello dell’epitelio
dell’epididimo. Adattata da Filippi et al. 2002a.
Fig.2
Fig.
2: Immunolocalizzazione di OTR ed ET-1 in sezioni traverse di epididimo
umano. L’immunopositività per OTR (pannello A, ingrandimento
120 x) si localizza selettivamente a livello delle cellule muscolari
lisce che circondano i tubuli dell’epididimo ed anche a livello
delle cellule epiteliali. L’immunoistochimica in sezioni di epididimo
per ET-1 (pannello B, 120 x) mostra una forte e selettiva positività
localizzata a livello dell’epitelio dell’epididimo. Adattata
da Filippi et al. 2002a.
Il
ruolo degli estrogeni
Sebbene la fisiologia dell’epididimo sia fortemente regolata
dagli ormoni sessuali, soprattutto gli androgeni (Wilson et al., 1976;
Robaire and Viger, 1995; Orgebin-Crist, 1996), tuttavia, il modello
animale knockout per il recettore dell’LH supplementato con
T ha evidenziato chiaramente che gli androgeni da soli non sono in
grado di garantire il recupero completo di tutte le caratteristiche
morfologiche e biochimiche dell’epididimo (Lei et al., 2003;
Pakarainen et al., 2004). Pertanto fattori ormonali aggiuntivi, ed
LH-dipendenti, devono essere presi in considerazione.
Danzo e coll., per primi, a metà degli anni ’70 evidenziarono,
nell’epididimo di coniglio, la presenza di un sito di legame
per l’estradiolo (Danzo et al., 1975); tale sito di legame fu
poi dimostrato anche in altre specie animali (Saunders et al., 1998;
Hess et al., 2000). Recentemente, il nostro gruppo ha evidenziato,
tramite una misurazione quantitativa dell’espressione genica
(Real Time RT-PCR), che entrambi i sottotipi (a e ß) del recettore
per gli estrogeni (ER) sono presenti nell’epididimo umano (Fig.
3), con predominanza dei recettori a (ERa, Vignozzi et al., 2004).
Infatti, come è stato dimostrato nel modello knockout per ERa,
tali recettori rivestono un ruolo cardine nel processo di riassorbimento
di acqua e ioni nel lume epididimale, permettendo la corretta concentrazione
del liquido seminale, parametro fondamentale per la fertilità
maschile (Lubahn et al., 1993). Al contrario, il ruolo di ERß
a livello dell’epididimo rimane ancora molto da chiarire, in
quanto il topo knockout per ERß, appare fertile con una normale
morfologia testicolo-epididimale (Krege et al., 1998). I recettori
di tipo ß, difatti, sono espressi in maniera molto più
diffusa nei tessuti sia genitali (maschili e femminili) che non, quali
il cervello, il sistema cardiocircolatorio ed il tessuto osseo (Kuiper
et al., 1997).
 |
Fig.
3: Espressione di ERa ed ERß nell’epididimo umano. Analisi
quantitativa dei livelli di espressione genica (tramite Real Time RT-PCR)
di ERa ed ERß nell’epididimo umano (Epi), confrontato con
il corpo cavernoso (CC) e la mammella. I risultati sono espressi in
unità arbitrarie (U.A.)). Adattato da Vignozzi et al., 2004a.
La concentrazione degli estrogeni nel sangue periferico è tipicamente
bassa nel maschio variando tra 2-180 pg/mL a seconda della specie (Ganjam
VK., et al, 1976; Bujan L., et al. 1993; Waites GM., et al. 1974; Eiler
H., et al., 1977; Overpeck JG et al., 1978; Setchell BP., et al., 1982).
Tale concentrazione diviene molto più elevata nel sistema linfatico
e venoso testicolare rispetto alla circolazione sistemica raggiungendo
nella rete testis all'incirca i 250 pg/mL (Free MJ., et al. 1979) e
nel liquidio seminale tra 14-900 pg/mL a seconda della specie (Ganjam
VK., et al, 1976; Bujan L., et al. 1993; Waites GM., et al. 1974; Eiler
H., et al., 1977). Infatti, l'enzima che classicamente è deputato alla
sintesi degli estrogeni, la P450 aromatasi, viene espressa sia a livello
del testicolo (Rommerts FF., et al., 1982; Papadopoulos V., et al. 1986;
Carreau S., et al. 1999; Carreau S., et al. 2003) che dell'epididimo
(Filippi et al., 2002b; Vignozzi et al., 2004). Nonostante la loro importante
produzione a livello testicolare, e la rilevante espressione dei loro
recettori a livello dell'epididimo, rimane ancora da chiarire completamente
la funzione degli estrogeni nel tratto genitale maschile. In realtà
il nostro gruppo ha recentemente dimostrato un importante ruolo degli
estrogeni nell'epididimo: la modulazione del sistema contrattile OT-mediato.
Infatti gli estrogeni sono stati dimostrati modulare positivamente sia
l'espressione che l'attività funzionale dell'OTR (Filippi et al., 2002b).
In un modello sperimentale animale di ipogonadismo ipogonadotropo, ottenuto
trattando conigli maschi adulti con un analogo del GnRH a lunga durata
d'azione (triptorelina pamoato, 2.9 mg/Kg in un'unica somministrazione),
la responsività in vitro dei preparati di epididimo all'OT, era completamente
abolita. Il trattamento, in un sottogruppo di animali ipogonadici, con
testosterone enantato (T, 30 mg/Kg/sett) non era in grado di revertire
tale iporesponsività, mentre il supplemento con estradiolo valerato
(E2v, 3.3 mg/Kg/sett) non solo riportava la responsività dell'epididimo
all'OT ai livelli del controllo, ma addirittura la potenziava. A conferma
di un ruolo fisiologico degli estrogeni sull'azione dell'OT nell'epididimo
di coniglio, un gruppo di animali intatti veniva trattato con un inibitore
della P450 aromatasi, il letrozolo (2.5 mg/Kg/die), in grado di ridurre
la produzione di estrogeni endogeni. In tale modello sperimentale di
deprivazione di estrogeni endogeni, la risposta contrattile dell'epididimo
all'OT veniva drasticamente ridotta, raggiungendo livelli simili a quelli
osservati nei conigli ipogonadici (Filippi et al., 2002b). Gli estrogeni,
fisiologicamente prodotti nel testicolo e nell'epididimo in seguito
all'aromatizzazione del T, modulano dunque la sensibilità dell'epididimo
all'OT, tramite l'induzione dell'espressione di OTR. Infatti, gli estrogeni
sono riportati agire incrementando l'espressione di OTR in molteplici
distretti, quali per esempio l'utero (Soloff MS 1975; Maggi et al. 1991;
Zingg et al., 1995; Murata et al., 2000), la cervice (Umscheid et al.,
1998), l'ipotalamo (Bale et al., 1995), il rene (Ostrowski et al., 1995)
ed anche l'epididimo (Filippi et al., 2002b). Il fine meccanismo con
cui gli estrogeni possano regolare l'espressione dell'OTR non è ancor
conosciuto esattamente, ma sembra molto plausibile una modulazione indiretta
tramite fattori ormonali intermediari aggiuntivi ancora non ben chiariti
(Siebel et al., 2004). Infine, va ricordato che il tamoxifene, un modulatore
selettivo del recettore estrogenico (SERM), è uno dei farmaci di cui
è stata dimostrata una qualche efficacia nel trattamento del maschio
infertile (Rowe et al., 2000). Il tamoxifene, oltre a possedere un'azione
centrale da antagonista estrogenico tale da stimolare la liberazione
di gonadotropine e quindi la spermatogenesi (Haidl et al., 1991), sembra
in grado di agire anche a livello periferico, o più precisamente epididimale
(Filippi et al., 2002b). A livello dell'epididimo, il tamoxifene si
comporta difatti come un agonista estrogenico (Orgebin-Crist et al.,
1983) in quanto, da nostri studi sperimentali in vitro (Filippi et al.,
2002b), la contrattilità dell'epididimo indotta dall'OT risulta in parte
ripristinata se all'animale ipogonadico si somministrava tamoxifene
(0.25 mg/Kg/die). Si avvalora, dunque, l'ipotesi che questo farmaco
agisca anche direttamente a livello locale regolando la sensibilità
dell'epididimo ad agenti contratturanti quali l'OT. Conclusioni
In conclusione la motilità dell’epididimo, che sta alla
base della fisiologica funzione di deposito e liberazione di sperma,
risulta essere finemente regolata dagli estrogeni che modulano l’azione
di potenti agenti contratturanti quali l’OT ed ET-1, in un importante
“loop” sistemico-paracrino.
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Unità di Andrologia, Dip. Fisiopatologia Clinica, Centro di
Ricerca, Trasferimento e Alta Formazione MCIDNENT, Università
degli Studi di Firenze, Firenze
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