Il ciclo mestruale è la risultante di una serie di eventi correlati tra loro, che coinvolgono diversi organi funzionalmente uniti in un unico asse: ipotalamo-ipofisi-ovaio. L'organo bersaglio è l'utero, che si modifica in risposta alle variazioni dei livelli circolanti degli estrogeni e del progesterone. La secrezione di questi ormoni steroidei ovarici è controllata dalle gonadotropine ipofisarie, l'ormone follicolostimolamte (FSH) e l'ormone luteinizzante (LH), i cui livelli circolanti dipendono dall'azione del gonadotropin-realeasing hormone (Gn-RH) ipotalamico.
Regolazione della secrezione ipotalamica di Gn-RH
Pazienti e trattamenti
La secrezione di Gn-RH ipotalamico viene regolata da segnali centrali e periferici, integrati tra loro. La maggior parte dei neuroni che secernono Gn-RH sono localizzati a livello del nucleo arcuato ipotalamico, da dove gli assoni raggiungono l'eminenza mediana dell'ipotalamo medio-basale, per poi secernere il Gn-RH in maniera pulsatile nei capillari del sistema portale ipotalamo-ipofisario. Giunto a livello dell'ipofisi, il Gn-RH agisce sulle cellule gonadotrope attraverso l'interazione con specifici recettori di membrana, la cui densità viene regolata dal Gn-RH stesso e dagli steroidi ovarici (1). La secrezione pulsatile di Gn-RH induce il rilascio pulsatile di LH ed FSH e le variazioni dei livelli circolanti di LH rappresentano un buon indice diretto dell'attività dei neuroni Gn-RH secernenti (2). Neurotrasmettitori e neuropeptidi controllano la secrezione di Gn-RH. La noradrenalina (NA) è il più importante neurotrasmettitore in grado di stimolare il rilascio di Gn-RH, e il controllo noradrenergico sarebbe mediato dalla soppressione del tono inibitorio esercitato dai neuroni GABAergici sui neuroni Gn-RH secretori (3). Il sistema GABA è quello degli oppioidi esercitano un effetto inibitorio, mentre la noradrenalina e gli aminoacidi eccitatori hanno effetto opposto. Sugli stessi recettori GABAergici sembrano agire i neurosteroidi, in particolare l'allopregnenolone, che potenzia l'effetto inibitorio del GABA. Tra i sistemi peptididergici quello dei peptidi oppioidi endogeni gioca un ruolo importante nella regolazione della secrezione di LH inibendo l'attività dei neuroni ipotalamici che secernono Gn-RH (4). Gli oppioidi endogeni sembrano essere i fattori chiave nell'inibizione che lo stress induce sull'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. Infatti, lo stress aumenta la secrezione di corticotropin releasing factor (CRF) e di β-endorfina cerebrale e la diminuzione della secrezione di LH nei modelli animali, mentre la somministrazione intraventricolare di naloxone è in grado di bloccare l'inibizione del rilascio di LH mediata dal CRF. Altri sistemi peptidergici cerebrali imputati nel controllo dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio sono:
leptina: proteina secreta nel tessuto adiposo che ha un ruolo centrale come fattore di regolazione del peso corporeo attraverso il controllo dell'appetito e del consumo energetico; inoltre, sembrerebbe giocare un ruolo specifico nella fisiologia della riproduzione regolando la secrezione dell'LH attraverso il neuropeptide Y (5).
neuropeptide Y: stimola la liberazione pulsatile del Gn-RH e nell'ipofisi potenzia la risposta delle gonadotropine al Gn-RH. Gli estrogeni e il progesterone regolano la secrezione del neuropeptide Y.
somatostatina: inibisce la liberazione del Gn-RH, della prolattina e del TSH.
peptide intestinale vasoattivo (VIP): sintetizzato nell'ipofisi posteriore va ad incrementare la secrezione della prolattina.
Regolazione della secrezione ipofisaria delle gonadotropine
Le gonadotropine vengono secrete in maniera pulsatile dall'ipofisi sotto il controllo del Gn-RH con pattern secretorio diverso nelle varie epoche della vita. Già in epoca neonatale esiste una secrezione pulsatile di gonadotropine con differenze legate al sesso: mentre nella femmina a quest'età si rileva una secrezione episodica di FSH, nel maschio si riscontra con maggiore frequenza un'attività pulsatile dell'LH. Successivamente in entrambi i sessi i livelli di gonadotropine circolanti si riducono e i picchi di LH sono praticamente non dosabili nel periodo prepubere. All'inizio della pubertà la secrezione gonadotropinica viene attivata prevalentemente durante il sonno. Con il passare del tempo la secrezione pulsatile di tali tropine si prolunga nel corso della giornata ed iniziano in breve tempo i cicli mestruali ovulatori. Durante il periodo fertile nella donna si osservano molte differenze nella secrezione episodica di LH durante il ciclo mestruale. Infatti, durante la fase follicolare la pulsatilità dell'LH mostra una maggiore frequenza con ampiezza minore mano a mano che ci si avvicina al periodo ovulatorio. Inoltre, durante la fase follicolare, si assiste ad un rallentamento della frequenza della pulsatilità dell'LH durante la notte, fenomeno forse mediato dall'aumento dell'attività degli oppioidi endogeni. In fase ovulatoria la pulsatilità dell'LH aumenta sia in ampiezza sia in frequenza, mentre, in fase luteale si registra una riduzione della frequenza delle pulsazioni da correlare con tutta probabilità all'aumento dell'attività oppioide, dal momento che la somministrazione di naloxone aumenta la frequenza dei picchi di LH. L'aumento della frequenza di pulsatilità dell'LH rilevabile durante la fase follicolare è probabilmente dovuto al "clima estrogenino" caratteristico di questa fase, mentre la riduzione dell'ampiezza potrebbe essere collegato con il feedback negativo esercitato dagli estrogeni sulla secrezione di Gn-RH e di gonadotropine. I cambiamenti della frequenza e dell'ampiezza della pulsatilità di LH durante la fase luteale sono dovuti all'azione del progesterone sul sistema ipotalamo-ipofisario. Anche l'FSH viene secreto in maniera episodica ed una stretta correlazione tra la secrezione episodica di FSH e quella di LH aggiunge un'ulteriore evidenza del ruolo svolto dal Gn-RH nella regolazione della secrezione di entrambe le gonadotropine. La secrezione di FSH sembra essere modulata non solo dal Gn-RH ipotalamico, ma anche da fattori inibitori ovarici, come inibina e follistatina. Tuttavia evidenze sperimentali hanno suggerito che la secrezione di FSH viene regolata anche mediante un meccanismo centrale: in più, la stimolazione di specifiche aree ipotalamiche nei ratti induce il rilascio soltanto di FSH e l'iniezione di estratti ipotalamici parzialmente purificati provoca una secrezione maggiore di FSH rispetto all'LH.
L'ovaio come organo neuroendocrino
La follicologenesi e l'ovulazione sono processi controllati anche da diversi fattori ovarici. Tali fattori possono agire sia come ormoni in grado di modulare la secrezione di gonadotropine, in particolare di FSH, sia come fattori paracrini-autocrini, in grado di modulare la risposta dei follicoli alle gonadotropine. L'inibina è una glicoproteina dimerica composta da subunità α e β unite da ponti disolfuro. Esistono due forme di inibina: l'inibina A, costituita da una catena α ed una catena βA, e l'inibina B, costutita dalla stessa catena αdimerizzata con una catena βB (6). L'inibina viene prodotta da diversi organi: oltre alle ovaie, siti di produzione sono l'ipofisi, il surrene, la milza, i reni, il cervello, il midollo spinale e la placenta. In ambito ovarico, l'inibina viene prodotta principalmente dalle cellule della granulosa e della teca. L'organo bersaglio principale dell'inibina è l'ipofisi, dove viene inibita la sintesi ed il rilascio di FSH da parte delle cellule gonadotrope in vitro. In più, l'inibina riduce la sensibilità delle cellule ipofisarie secernenti gonadotropine allo stimolo del Gn-RH ipotalamico, probabilmente mediante una riduzione dell'espressione dei recettori per il Gn-RH su tali cellule. Altri studi in vitro hanno documentato che entrambe le gonadotropine aumentano la secrezione di inibina ovarica ma tale produzione sembra essere modulata anche da fattori paracrini intraovarici. Il Gn-RH e l'epidermal growth factor (EGF) sono fattori in grado di inibire la secrezione di inibina indotta dall'FSH, mentre il VIP e l'insulin-like growth factor hanno un effetto stimolatorio. I livelli circolanti di inibina variano durante il ciclo mestruale in maniera inversa rispetto alle variazioni dei livelli di FSH. È stato proposto che la secrezione di inibina rappresenti uno dei meccanismi medianti i quali il follicolo dominante sopprime l'ulteriore maturazione di altri follicoli durante la fase follicolare. Durante le varie fasi del ciclo mestruale si rilevano diversi livelli delle due inibine: l'inibina B risulta più alta in fase follicolare, essendo prodotta in maggior misura dalle cellule della granulosa di follicoli in accrescimento, mentre l'inibina A raggiunge livelli più alti in fase post-ovulatoria, essendo principalmente prodotta dalle cellule luteali. Di conseguenza i livelli circolanti di inibina B possono essere utili nel monitoraggio dell'efficacia della maturazione follicolare, mentre l'inibina A fornisce dati relativi alla funzionalità del corpo luteo. Altri fattori ovarici come l'activina, un dimero delle subunità β dell'inibina, e la follistatina, una glicoproteina isolata da liquido follicolare funzionalmente simile all'inibina, oltre che avere un'azione modulatoria sulla secrezione di FSH, hanno effetti autocrini/paracrini a livello dell'ovaio, regolando la secrezione di steroidi ovarici e la follicologenesi (7). Altra importante componente petidergica ovarica è costituita dagli insulin-like growth factors (IGF), peptidi con struttura simil-insulinica, che influenzano il ciclo mestruale attraverso la loro azione ovarica. Inizialmente conosciuti come mediatori dell'azione dell'ormone della crescita, in realtà l'IGF-I e l'IGF-II promuovono, a livello delle cellule della teca e della granulosa, la sintesi dei recettori del LH e la secrezione di inibina, ed in sinergia con l'FSH stimolano l'attività aromatasica nel follicolo preovulatorio necessaria alla selezione del follicolo dominante
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- Ferin M, Van Vugt D, Wardlaw S. The hypothalamic control of menstrual cycle and the role of endogenous opioid peptides. Rec Prog Horm Res. 1984;40:441-62
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- Barasch IA, Cheung CC, et al. Leptin is a metabolic signal to the reproductive system. Endocrinology. 1996;137:3144-7
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