Ruolo degli ormoni ovarici

E' ben nota l'esistenza di una stretta correlazione tra ciclo ovarico e ciclo mestruale. Durante la fase follicolare livelli crescenti di estrogeni stimolano la proliferazione dell'endometrio che, dopo l'ovulazione, subisce sotto l'effetto del progesterone le modificazioni secretive che lo rendono idoneo ad un potenziale impianto. In assenza di concepimento il calo dei livelli di progesterone, secondario alla regressione del corpo luteo, determina la comparsa del mestruo.

Le gonadotropine ipofisarie FSH e LH sono i principali regolatori della funzione ovarica. Inoltre numerosi fattori locali sembrano in grado di modulare la responsività ovarica alle gonadotropine, agendo in modo autocrino-paracrino.

Nella fisiopatologia del ciclo ovarico anomalie nei processi di follicologenesi e steroidogenesi follicolare sono possibili cause di amenorrea.

La maturazione follicolare fino allo stadio pre-ovulatorio avviene al culmine di un graduale processo che ha inizio quando le cellule della granulosa di follicoli primordiali iniziano a proliferare portando così alla formazione di follicoli preantrali. In questi ultimi dopo il raggiungimento di 6-7 strati di cellule della granulosa lo strato della teca interna diviene evidente e inizia la formazione della cavità antrale. Lo sviluppo follicolare fino allo stadio antrale precoce risulta relativamente indipendente dalle gonadotropine ipofisarie. Le successive fasi di crescita follicolare, invece, non hanno luogo se non in presenza di un appropriato stimolo gonadotropinico.

Durante il progressivo processo di maturazione il follicolo, inizialmente quiescente dal punto di vista endocrino, acquisisce la capacità di produrre grandi quantità di estrogeni che a loro volta sono indispensabili nel processo di proliferazione dell'endometrio, nella selezione del follicolo dominante (picco di FSH per feedback negativo) e nel timing dell'ovulazione (picco di LH per feedback positivo).

La progressiva maturazione follicolare si accompagna ad un graduale differenziamento delle cellule della granulosa e della teca e man mano che questo avviene si verifica un progressivo e selettivo incremento dell'abilità steroidogenica del follicolo stesso. In tale processo il ruolo centrale è svolto dalle gonadotropine e numerosi peptidi locali agiscono da cofattori. L'LH, in particolare, è considerato il principale ormone che regola il differenziamento delle cellule della teca interna (1), le quali durante la crescita follicolare incrementano la loro capacità di sintetizzare androgeni, metaboliti indispensabili per la successiva conversione in estrogeni ad opera delle cellule della granulosa e quindi di un ottimale reclutamento follicolare.

Condizioni di iperandrogenismo sono in grado di influenzare negativamente la follicologenesi. L'elevata concentrazione di androgeni, infatti, determina un inappropiato incremento di estrogeni secondario alla conversione degli androgeni stessi, col risultato finale di un mancato reclutamento follicolare da riduzione dei livelli di FSH

Insieme alle gonadotropine, vari peptidi locali , tra cui growth differentiation factor 9 (GDF-9) (2) e insulin-like growth factor-I (IGF-I) (3), agiscono da fattori di differenziamento per suddette cellule inducendo in esse l'espressione sia di recettori per l'LH (3), sia di enzimi per la steroidogenesi (2). Per quanto riguarda le cellule della granulosa è l'FSH il principale ormone di differenziamento. Tale gonadotropina induce in tali cellule l'aromatasi (4), l'enzima che catalizza la conversione in estrogeni degli androgeni sintetizzati dalle cellule della teca. L'FSH inoltre è importante per l'induzione di recettori per l'LH nelle cellule della granulosa (5). Anche nel caso delle cellule della granulosa alcuni fattori locali sono strettamente coinvolti nel processo di differenziamento. In particolare, l'activina e il trasfoming growth factor beta (TGF-b) stimolano l'espressione in tali cellule del recettore per l'FSH. Inoltre, IGF-I amplifica l'espressione FSH-indotta sia dell'aromatasi sia dei recettori per l'LH (6). L'espressione FSH-indotta dei recettori per l'LH è, invece, ridotta nelle cellule della granulosa dall'azione della prolattina (7). Ciò potrebbe costituire uno dei meccanismi con cui la prolattina influenza negativamente la funzione ovarica.

E' importante sottolineare che l'induzione FSH-mediata sia dell'aromatasi sia dei recettori dell'LH rappresenta anche il principale meccanismo di selezione del follicolo. L'induzione dell'aromatasi, infatti, determina un incremento dei livelli di estrogeni, che riducono i livelli circolanti di FSH al di sotto della soglia necessaria a stimolare la maturazione di altri follicoli meno maturi. La concomitante induzione di recettori per l'LH fornisce al follicolo maturo un'addizionale sorgente di supporto della crescita che lo rende in grado di continuare a maturare pur in presenza di livelli di FSH insufficienti a supportare lo sviluppo di altri follicoli.

Infine nel meccanismo di selezione del follicolo un ruolo importante è svolto anche dal sistema activina/inibina.

Come già riportato, l'activina prodotta localmente dal follicolo in via di maturazione, stimola l'espressione dei recettori per l'FSH nelle cellule della granulosa. L'FSH stimola la sintesi di estrogeni, di follistatina (proteina legante l'activina, che sopprime la bioattività dell'activina) e di inibina e riduce la produzione di activina dalle cellule delle granulosa. L'incremento dei livelli periferici di inibina determina la riduzione della concentrazione serica di FSH che, come prima riportato, può produrre l'atresia di altri follicoli meno maturi.

Studi in vitro hanno, inoltre, dimostrato un diretto effetto steroidogenico sia per l'inibina sia per l'activina. In particolare Hillier SG et al (8) hanno dimostrato che in cellule della teca umane l'inibina sopprime la sintesi di androgeni LH-mediata. In cellule della granulosa di primati non umani, invece, l'activina stimola l'espressione di aromatasi gonadotropina-mediata (9).

Questi ed altri dati di letteratura dimostrerebbero la potenzialità di queste due proteine strutturalmente simili, di modulare la steroidogenesi follicolare ed avere un ruolo rilevante nella funzione ovarica in vivo.

In particolare un'inappropriata secrezione di inibina, come per esempio in caso di tumori delle cellule della granulosa secernenti inibina, è in grado di alterare il normale processo di follicologenesi e steroidogenesi follicolare divenendo, quindi, causa di infertilità e di anovulazione (10) o amenorrea secondaria (11), quadri tutti completamente reversibili dopo la rimozione della suddette neoplasie.

BIBLIOGRAFIA:

1. Erickson GF et al. The ovarian androgen producing cells: a review of structure/function relationships. Endocr Rev 1985, 6:371-399
2. Dong J et al. Growth differentiation factor-9 is required during early ovarian folliculogenesis. Nature 1996, 383:531-535
3. Magoffin DA et al.Insulin-like growth factor-I regulation of luteinizing hormone (LH) receptor messenger ribonucleic acid expression and LH-stimulated signal transduction in rat ovarian theca-interstitial cells. Biol Reprod 1994, 51:766-775
4. Steinkampf MP et al. Regulation by follicle-stimulating hormone of the synthesis of aromatase cytochrome P-450 in human granulosa cells. Mol Endocrinol 1987, 1:465-471
5. Zeleznick A et al. Granulosa cell maturation in the rat: increased binding of human chorionic gonadotropin following treatment with follicle-stimulating hormone in vivo. Endocrinology 1974, 95:818-825
6. Adashi EY et al. Somatomedin-C enhances induction of luteinizing hormone receptors by follicle-stimulating hormone in cultured rat granulosa cells. Endocrinology 1985, 116:2369-2375
7. Kauppila A et al. Effects of metoclopramide-induced hyperprolactinemia during early follicular development on human ovarian function. J Clin Endocr Metab 1984, 59:875-881
8. Hillier SG et al. Effect of recombinant activin on androgen synthesis in cultured human thecal cells. JCEM 1991, 72(6):1206-11
9. Miro F and Hiller SG. Relative effects of activin and inhibin on steroid hormone synthesis in primate granulosa cells. JCEM 1992 75(6):1556-61
10. Krishnan A et al. Pseudo-isolated FSH deficiency caused by an inhibin B-secreting granulosa cell tumour: case report. Hum Reprod. 2003 18(3):502-5. Review
11. Kurihara S et al. Inhibin-producing ovarian granulosa cell tumor as a cause of secondary amenorrhea: case report and review of the literature. J Obstet Gynaecol Res. 2004 30(6):439-43. Review