Trattamento con Levotiroxina in donne TPOAb(+) sottoposte a fecondazione in vitro

La percentuale di coppie infertili nei paesi europei oscilla tre il 10 e il 25%. Nel 40-45% dei casi l’infertilità è dovuta a disordini della donna, quali l’endometriosi, la patologia tubarica, e la disfunzione ovulatoria (Poppe et al. 2002)^1,2
I fallimenti riproduttivi associati a malattie di tipo autoimmunitario sono oggetto di studio da diversi anni. Già Gleicher nel 1993³, Geva nel 1996⁴, Kaider⁵ e Luborsky⁶ nel 2000 hanno indagato sulla stretta correlazione tra infertilità femminile e autoimmunità, ma solo recentemente è stato dimostrato che determinate caratteristiche degli autoanticorpi sono coinvolte in questa correlazione.
Molti autori hanno studiato attentamente la relazione tra l’infertilità di pazienti con poliendocrinopatie e/o con autoanticorpi contro cellule secernenti steroidi (Reimand et al., 2000⁷) ed i loro enzimi specifici (Hoek et al., 1997. ⁸ e Kaider et al., 2000⁹)

Antibodies: nuclear (ANA), smooth muscle (SMA), parietal cell (PCA), thyroid microsomal (TMA), mitochondrial (AMA) and liver/kidney microsomal autoantibodies - K. Reimand J Reprod Immunol. 2001 ¹⁰

Kutteh¹¹, e Silver¹² nel 1999, in due differenti lavori, hanno evidenziato come donne infertili con malattie reumatiche presentano alti livelli di anticorpi anti-fosfolipidi, anti-cardiolipina, e anti-β2- glicoproteina. Questi ultimi hanno mostrato di avere un effetto tossico diretto contro le cellule endoteliali del tratto riproduttivo femminile e contro l'embrione ed il trofoblasto.

Gli autoanticorpi sarebbero coinvolti anche nella genesi della menopausa precoce. Nell' 1% circa delle donne le disfunzioni e l'invecchiamento ovarico possono incorrere prima dei 35 anni causando un quadro Insufficienza Ovarica Prematura (Premature Ovarian Failure - POF) ed è definita come un'Amenorrea Secondaria. L'Eziologia è sconosciuta nella maggior parte dei casi sebbene sia stata riportata una tendenza familiare (sistema HLA, aplotipo HLA-D3R). Molti autori fanno risalire l'origine di tale patologia ad una moltitudine di cause quali anomalie cromosomiche e/o genetiche (Laml et al. ¹³ e Schlessinger et al. ¹⁴, nel 2002), infezioni (Morrison et al., 1975¹⁵), cause iatrogene, fattori enzimatici (Arif et al.¹⁶, 1996) e autoimmunitari (Hoek et al.,1997¹⁷,Forges et al., 2004¹⁸). Questi fattori convergono verso un'unica meta: la distruzione parziale o totale dei follicoli primordiali a livello ovario. In alcune pazienti l'insufficienza ovarica è legata alla presenza di anticorpi antiovaio ed è dovuta ad una distruzione autoimmune dell'ovaio stesso. Prova di ciò è la presenza di infiltrati linfocitari nell'ovaio. In altre pazienti, invece, la POF è frequentemente associata alla presenza di autoanticorpi verso altre ghiandole endocrine, ad esempio il surrene (Sindrome di Schmidt) e verso la tiroide.

La presenza di anticorpi tiroidei, specialmente anticorpi anti-tireoglobulina (anti-TG) ed anti-tireoperossidasi (TPO), può avere un ruolo determinante nell'arresto di una gravidanza e nel fallimento di una tecnica di fertilizzazione in vitro (IVF).

Questi anticorpi possono persistere in pazienti con anamnesi di ipo o/e iper-tiroidismo anche in seguito alla normalizzazione delle funzioni tiroidee dopo le specifiche terapie farmacologiche. Inoltre autoanticorpi antitiroidei possono essere ritrovati in donne eutiroidee, asintomatiche, che non hanno mai sofferto di tireopatie.

Nel 2002 gli studi condotti da Geva et al.¹⁹ hanno dimostrato che la percentuale di donne positive per gli anticorpi tiroidei anti perossidasi [TPO(+)] è più alta tra le donne infertili rispetto al controllo fertile e che il numero di gravidanze a termine ottenute in donne sottoposte a tecniche di riproduzione assistita sembrerebbe essere significativamente più basso in soggetti positivi per autoanticorpi organo-specifici per la tiroide come per l'ovaio. Infatti Kim et al.²⁰ nel 1998 hanno riportato che le donne positive per gli anticorpi tiroidei in genere (anti-perossidasi o anti-tireoglobulina) mostrano un aumentato tasso di abortività e, nonostante ci siano in letteratura dati contrastanti su questo argomento, una prognosi sfavorevole in caso di gravidanza/parto (Kutteh et al.,1999²¹).

Raber, nel suo lavoro del 2003 sul trattamento delle donne infertili con Tiroxina²², ha concluso che il trattamento farmacologico con T4 in donne infertili affette da ipotiroidismo aumenta in maniera significativa la percentuale di gravidanze e parti.

La domanda che ci si pone è se nel caso di pazienti TPO(+) sottoposte a tecniche di riproduzione assistita la suddetta positività sia quindi da considerare solo un semplice marker di autoimmunità o un segnale indiretto di disfunzione tiroidea oppure se essa sia effettivamente e direttamente responsabile dell'insuccesso riproduttivo e/o delle complicanze in caso di gravidanza.

Si è condotto per cui uno studio prospettico in donne infertili tra 20 e 45 anni che erano state sottoposte ad una prima procedura di PMA tra Gennaio1999 e Gennaio 2003 (Negro R, Mangieri T, Coppola L, Presicce G, et al: Levothiroxine treatment in thyroid peroxidase antibodies-positive women undergoing assisted reproduction technologies: a prospective study. Hum Reprod 2005 20, 1529-1533²³). In questo studio tutte le pazienti sono state sottoposte a screening per la presenza di TPOAb, TSH sierico e tiroxina libera (FT4), prima di essere sottoposte a tecniche di PMA. Sono state escluse le donne con evidente disfunzione tiroidea. Non sono trovate differenze nella percentuale di gravidanze ottenute tra le donne con o senza autoanticorpi tiroidei, ma un aumentato tasso di aborti era invece presente nel gruppo di donne TPOAb(+) rispetto a quelle negative. Inoltre il trattamento preventivo con Levotiroxina (LT4) non ha dimostrato differenze nella percentuale di aborti dopo PMA tra i due gruppi. I dati quindi suggerirebbero che la presenza di malattia autoimmune tiroidea dovrebbe essere presa in considerazione sin da quando si cominciano le ricerche in una coppia infertile e/o tra le indagini in caso di poliabortività.

Tuttavia, poiché la prevalenza di TPOAb osservata nella popolazione dello studio non era differente da quella della popolazione generale, si potrebbe pensare che l'autoimmunità tiroidea non sia da considerare di per sè causa di infertilità, in quanto la sua prevalenza sarebbe stata altrimenti più alta (Tab. 1 e Tab. 2).

Tab.1Caratteristiche delle pazienti: età, parametri tiroidei, esito della IVF; gruppo A: TPOAb(+) prima e dopo 1 mese di trattamento con levotiroxina; gruppo B: TPOAb(+) non trattate; Gruppo C: TPOAb(-)

Tab.2Esito delle ART in donne con e senza autoimmunità tiroidea.

Questo studio prospettico, in accordo con quello condotto da Poppe et al. nel 2003 ²⁴, evidenzia che la percentuale di gravidanze dopo PMA non è differente tra donne TPOAb(+) e TPOAb(-), mentre l'autoimmunità tiroidea sembrerebbe influenzare significativamente la percentuale di aborti.

Non sono però ancora chiari i meccanismi patogenetici alla base di questa constatazione, ma sicuramente si può pensare alle seguenti tre ipotesi:

1. L'aborto in donne con anticorpi tiroidei può essere dovuto a deficienza di ormone tiroideo?
2. Potrebbe esserci uno o più effetti diretti degli autoanticorpi tiroidei sulla placenta?
3. Gli autoanticorpi tiroidei potrebbero essere solo un marker di un alterato stato immunologico, responsabile dell'instabilità dell'impianto?

Esistono dati contrastanti circa l'associazione tra autoimmunità tiroidea e gravidanza. Alcuni autori non hanno trovato correlazione tra TPOAb e incidenza di aborti ricorrenti. Uno studio condotto da Kutteh et al.²⁵ ha dimostrato che il numero di gravidanze, aborti e parti non erano differenti in donne TPOAb(+) rispetto a quelle TPOAb(-). Bussen e Steck.²⁶ hanno però riscontrato che l'incidenza di autoanticorpi tiroidei in donne con aborti ricorrenti era significativamente aumentata rispetto ai controlli. Inoltre altri hanno confermato l'associazione tra aborti ricorrenti e autoimmunità, dimostrando in questi casi un aumento di cellule CD5⁺/20⁺ positive ed un'anomala preponderanza di T helper (Th-1). Ne consegue che la positività di TPOAb dovrebbe essere considerata solo un marker periferico, mentre il cattivo esito delle gravidanze sarebbe invece diretta conseguenza dell'anormale funzionalità delle cellule T. Nello stesso contesto, gli ipotiroidismi subclinici possono anche influenzare negativamente le prime fasi della gravidanza.

Una metanalisi compiuta da Prummel e Wiersinga.²⁷, i quali avevano osservato una associazione tra autoimmunità tiroidea e percentuale di aborti, suggeriva che l'aumentata abortività in donne TPOAb(+) potesse essere dovuta ad una lieve insufficienza tiroidea, essendo la concentrazione serica di TSH in donne TPOAb(+) più alta rispetto a quelle TPOAb(-). Calvo et al.²⁸ hanno dimostrato che esistono delle differenze tra lo stato tiroideo e la concentrazione fetale degli ormoni tiroidei. Il compartimento fetale mostra concentrazioni seriche di T3 e T4 cento volte inferiori rispetto alla madre e le concentrazioni seriche di TSH raggiungono valori che sono circa un terzo di quelli biologicamente attivi nelle rispettive madri eutiroidee. Di conseguenza, anche una leggera riduzione nella concentrazione materna di FT4 nel siero può causare una rilevante e significativa diminuzione a livello del siero fetale. Infatti è stato dimostrato che in donne eutiroidee sottoposte a ART la stimolazione ovarica controllata, portava durante i primi mesi di gravidanza ad una diminuzione di FT4 e ad un concomitante aumento della concentrazione di TSH.

In ultimo la presenza di autoimmunità tiroidea potrebbe essere associata ad un'aumentata incidenza del tasso di aborti dovuti al fenomeno del microchimerismo. Il microchimerismo fetale è definito come la presenza durante la gravidanza di cellule fetali nei tessuti materni. Ciò coinvolge il passaggio transplacentale di cellule fetali nella tiroide materna e può essere uno dei meccanismi che spiega i disordini tiroidei ed una iniziale risposta immune contro l'unità fetoplacentale. Lo studio condotto da Imaizumi et al. ha dimostrato che nelle tiroiditi autoimmuni sperimentali murine il microchimerismo è responsabile di un'aumentata quantità di aborti, senza differenze nella funzionalità tiroidea tra i topi controlli e quelli Tg-immunizzati. In aggiunta, gli autoanticorpi tiroidei erano associati ad una percentuale più alta di aborti. Questo studio pur essendo stato condotto su topi, suggerisce che il microchimerismo nell'uomo possa essere coinvolto nel settaggio dell'autoimmunità e dell'ipotiroidismo.

Conclusioni

In conclusione la revisione della letteratura internazionale e lo studio prospettico pubblicato dal nostro gruppo (Hum Reprod 2005, 20, 1529-1533) fanno pensare che nelle donne sottoposte a PMA la percentuale di gravidanze ottenute grazie alle tecniche non è sicuramente influenzata dalla presenza o meno di TPOAb, né dal trattamento con levotiroxina (LT4). Il tasso di abortività precoce è però sicuramente maggiore nelle donne TPOAb(+) rispetto a quelle TPOAb(-)

L'autoimmunità tiroidea quindi rappresenta un fattore di rischio per l'aborto, ciò sembrerebbe essere direttamente legato ad un'anomala risposta immune piuttosto che al vero e proprio ipotiroidismo e/o ai markers tiroidei.

 

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¹Tecnomed Centro Medico Biologico, Nardò (LE), ²U.O. di Fisiopatologia della Riproduzione Casa di Cura Salus, Brindisi.