L'efficacia clinica dei contraccettivi ormonali è ormai stata ampiamente documentata. L'ampio uso di questa forma di contraccezione pone tuttavia degli interrogativi relativi alla sua innocuità.
In generale i contraccettivi ormonali possono aumentare il numero di eventi cardiovascolari, sia arteriosi sia venosi, soprattutto quando siano utilizzati in donne a maggior rischio. La maggior parte dei dati sugli eventi primari (infarto, ictus, trombosi venose profonde) deriva da studi osservazionali effettuati su grosse popolazioni e con un numero limitato di contraccettivi. Per avere tuttavia criteri valutativi e comparativi più immediati può essere utile osservare le modificazioni che i vari contraccettivi ormonali inducono sui maggiori fattori di rischio cardiovascolare, quali, il metabolismo dei lipidi, il metabolismo dei carboidrati e l'assetto emocoaugulativo.
Metabolismo lipidico
La componente estrogenica e la componente progestinica del contraccettivo ormonale, hanno in genere un effetto opposto sul metabolismo lipidico (1). Gli estrogeni agiscono a livello del fegato aumentando la sintesi dell'apoproteina A1, che rappresenta il primum movens nella sintesi dell'HDL, e diminuendo l'attività della lipasi epatica, enzima deputato al catabolismo delle HDL.
L'effetto risultante è un aumento delle HDL circolanti. A livello del fegato gli estrogeni favoriscono inoltre la sintesi di trigliceridi e quindi delle lipoproteine ricche in trigiceridi quali le VLDL.A livello periferico essi favoriscono un aumento dei recettori per le LDL ed una loro maggiore catabolizzazione.
Il quadro lipidico finale è un aumento del rapporto HDL/LDL. Poiché in presenza di elevati livelli di HDL, l'elevazione dei trigliceridi è senza effetto, la modificazione che gli estrogeni esercitano sul metabolismo lipidico è generalmente considerata protettivo per la patologia cardiovascolare. La somministrazione di progestinici antagonizza l'effetto metabolico degli estrogeni.
Tale antagonismo è maggiormente evidente per i progestinici con spiccate proprietà androgeniche.
La componente androgenica dei progestinici riduce la sintesi epatica dell'apoproteina A1, aumenta l'attività della lipasi epatica, riduce la sintesi di trigliceridi e quindi delle lipoproteine VLDL, e riduce i recettori periferici delle LDL. Il quadro lipidico finale è caratterizzato da un basso rapporto HDL/LDL, spostato quindi in senso aterogeno. In seguito alla somministrazione di un contraccettivo ormonale l'assetto lipidico risultante è quindi una conseguenza dell'equilibrio estro-androgenico presente all'interno del composto.
Contraccettivi ormonali contenenti progestinici fortemente androgenici, come il levonorgestrel, causano a seconda dei dosaggi delle varie componenti scarsi o irrilevanti aumenti delle HDL e dei trigliceridi, e nessuna diminuzione del colesterolo.
L'antagonismo dell'effetto estrogenico è meno marcato con contraccettivi i cui progestinici hanno un'attvità androgenica più debole, quali il gestodene o il desogestrel. Un effetto ancora più vantaggioso si ha con la somministrazione di progestinici dotati d'attvità antiandrogenica quali il drospirenone o il clormalidone acetato.
Un contraccettivo ormonale contenente clormadinone acetato, induce per sempio un quadro lipidico caratterizzato da una elevato rapporto HDL/LDL (2), ad indicare come questo progestinico, con proprietà antiandrogene, non antagonizzi l'effetto degli estrogeni sul metabolismo lipidico.
Metabolismo Glucidico
Dati derivanti dall'utilizzazione di estrogeni in donne ipoestrogeniche indicano che la somministrazione di estrogeni esercita un effetto bifasico sulla sensibilità all'insulina. Basse dosi di estrogeni aumentano la sensibilità all'insulina mentre alte dosi tendono a ridurla. Grossi studi prospettici sempre eseguiti in donne ipoestrogeniche indicano che la somministrazione di estrogeni o estroprogestinici riduce il deterioramento del controllo glicemico legato all'invecchiamento. Occorre tuttavia notare che anche in questo caso le proprietà androgeniche-neutre-antiandrogeniche della molecola progestinica giuocano un ruolo determinante (3). In generale i progestinici con proprietà androgenica favoriscono l'insulino-resistenza mentre effetti minori o neutri sono esrecitati da progestinici non androgenici o antiandrogenici.
I contraccettivi ormonali sono caratterizzati da una rilevante componente estrogenica, che è associata ad un progestinico con proprietà che variano da androgeniche a neutre ad antiandrogeniche.
In generale la maggior parte dei contraccettivi ha effetti negativi sul metabolismo dei carboidrati, ed in particolare sulla sensibilità all'insulina (3). Questi effetti negativi rimangono tuttavia subclinici e non inducono alterazioni del controllo glicemico. L'uso di progestinici con proprietà antiandrogeniche, quali il ciproterone acetato o il clormadinone acetato non induce in genere effetti negativi sul controllo glicemico (4) e quando effettuato in condizioni particolari, come in donne affette da iperandrogenismo (5), può indurre anche un miglioramento della sensibilità all'insulina.
Strettamente legato al metabolismo glucidico è il controllo del peso corporeo.
Un peggioramento della sensibilità all'insulina è causato, ed è, a sua volta, causa di un aumento di peso corporeo.
Alcuni contraccettivi ormonali, tra i quali quelli contenenti clormadinone acetato, non inducono un significativo incremento del peso corporeo (3).
Fattori emocoagulativi
In condizioni normali i fattori della coagulazione sono in equilibrio con quelli della fibrinolisi. Sia i fattori della coagulazione sia quelli della fibrinolisi sono attivati dalla somministrazione di contraccettivi ormonali. Si crea quindi un'iperattivazione sia coagulativa sia fibrinolitica, ed il raggiungimento di un nuovo equilibrio emocoagulativo, in uno stato d'iperattività di entrambi i sistemi. Al fine di stabilire se quest'incremento aumenti il rischio di patologia emocoagulativa, è utile osservare se l'utilizzazione di contraccettivi ormonali è associata ad un aumento degli eventi tromboembolici.
L'utilizzazione di contraccettivi ormonali comporta un lievissimo incremento delle trombosi venose profonde (6), bassissimo tuttavia in soggetti normali, e più pronunciato in individui trombofilici, affetti per esempio da deficit dell'antitrombina III o da resistenza alla proteina C attivata. Il tipo di contraccettivo ormonale utilizzato, ed in paricolare la sua componente progestinica giuoca un ruolo di primaria importanza nel determinare un maggiore o un minore rischio. Il rischio di trombosi venosa profonda è più pronunciato con i contraccettivi contenenti progestinici della terza generazione quali il desogestrel ed il gestodene (6).
È interessante notare come un nuovo progestinico, il clormadinone acetato non induca un aumento del rischio trombogeno quando somministrato da solo in individui trombofilici (7).
Ugualmente in uno studio di sorveglianza post-marketing condotto per 6 mesi su 21280 donne sane, l'associazione di clormadinone ed etinilestradiolo non ha indotto un significativo incremento del rischio di trombosi venosa profonda (8).
Conclusione
La somministrazione di contraccettivi ormonali influenza il metabolismo glucidico, lipidico ed emocoagulativo. È probabile che dal punto di vista metabolico, maggiori benefici possano ottenersi con l'utillizzazione di contraccettivi contenenti progestinici a basso potere androgenico o con proprietà anti-androgeniche.
Bibliografia
1) Godsland IF. Biology: risk factor modification by OCs and HRT lipids and lipoproteins. Maturitas. 2004;47:299-303.
2) Zahradinik HP, Goldberg J, Andreas J-O. Efficacy and safety of the new antiandrogenic oral contraceptive Belara. Contraception 1998; 57:103-9.
3) Godsland IF. Effects on carbohydrate metabolism. In: I.S. Fraser, R.P.S. Jansen, R.A. Lobo and M.I. Whitehead, Editors, Estrogens and progestogens in clinical practice, Churchill Livingstone, London (1998), pp. 773-785
4) Curran MP, Wagstaff AJ. Ethinylestradiol/Chlormadinone Acetate. Drugs 2004; 64:751-60.
5) Cagnacci A, Paoletti AM, Renzi A, Orru M, Pilloni M, Melis GB,Volpe A. Glucose metabolism and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome during therapy with oral contraceptives containing cyproterone acetate or desogestrel. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88:3621-5.
6) Gomes MP, Deitcher SR. Risk of venous thromboembolic disease associated with hormonal contraceptives and hormone replacement therapy: a clinical review. Arch Intern Med. 2004; 164:1965-76.
7) Conrad J, Plu-Bureau G, Bahi N, Horellou MH, Pelissier C,Thalabard J-C. Progestogen-only contraception in women at high risk of venous thromboembolism. Contraception 2004; 70:437-41.
8) Schramm G, Steffens D. Contraceptive efficacy and tolerability of Chlormadinone acetate 2 mg/ethynilestradiol 0.03 mg (Belara). Results of a post-marketing surveillance study. Clin Drug Invest. 2002; 22:221-31.
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